夏、商、周時(shí)期稱薛國(guó)，春秋時(shí)期屬魯國(guó)。

西漢時(shí)期分屬魯國(guó)薛縣、沛郡廣戚縣和東海郡新陽(yáng)縣、郡陽(yáng)縣。

東漢時(shí)期分屬魯國(guó)薛縣、彭城國(guó)廣戚縣和東海郡氶（zhenɡ）縣、陰平縣。

隋至清，隸屬蕃縣（曾更名為滕陽(yáng)、滕縣）、氶縣（曾更名蘭陵縣、嶧縣）。

民國(guó)中期，廢縣建區(qū)、鄉(xiāng)、鎮(zhèn)，分屬滕、沛、嶧。

抗戰(zhàn)時(shí)期建置臨城縣。

1952年9月，臨城縣因與河北省臨城縣重名改稱薛城縣，1956年3月薛城縣撤銷。

1957年底至1958年春，滕嶧二縣撤銷區(qū)級(jí)建制，并小鄉(xiāng)為大鄉(xiāng)；1958年秋成立人民公社，今薛城區(qū)境西部屬滕友誼（臨城）人民公社，東部屬嶧縣紅星（鄒塢）人民公社，南部屬嶧縣周營(yíng)人民公社。

1960年1月，嶧縣改稱棗莊市，3月臨城公社改屬棗莊市。

1962年6月建置薛城區(qū)，共轄8個(gè)鎮(zhèn)5個(gè)鄉(xiāng)至2000年未變；2001年鄉(xiāng)鎮(zhèn)規(guī)模調(diào)整后，全區(qū)共轄5個(gè)鎮(zhèn)、4個(gè)街道；2019年7月至2021年11月，進(jìn)一步合理優(yōu)化行政區(qū)劃調(diào)整后，共轄4個(gè)鎮(zhèn)、6個(gè)街道。